克唑替尼(Xalkori,Crizotinib)FDA官方说明书

新闻来源:未知   发布时间:2017-11-9 22:21:41

1. 适应症和用途

XALKORI适用于有局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC),当用一种FDA批准的检验是变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性患者的治疗。此适应证是根据反应率。没有可得到的数据证实用XALKORI患者报道结局或生存改善。


2. 剂量和给药方法

2.1 推荐给药

XALKORI的推荐剂量和方案是250 mg口服每天2次。继续治疗只要患者从治疗获得临床效益。应整吞胶囊。 XALKOR可有或无食物服用。如丢失1剂XALKORI,只要患者想起应立即服用除非下一剂小于6小时,在那情况中患者不应服用丢失剂量。

患者为组成丢失剂量在相同时间不应服2剂。

2.2 剂量调整

根据个体安全性和耐受性可能需要给药中断和/或剂量减低。如需减低剂量,那么XALKORI剂量应减低至200 mg口服每天2次。如需要进一步减低剂量,那么根据个体安全性和耐受性减低至250 mg口服每天1次。表1和2提供对血液学和非-血液学毒性剂量减低指导原则。

Xalkori(crizotinib)使用说明书2011年第一版

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每月和当临床指示时应监视完全血细胞计数包括分类白细胞计数,如观察到3或4级异常或如发热或发生感染用更频重复检验。应每月和当临床指示时监视肝功能检验,如观察到2,3或4级异常用更频重复检验。


3. 剂型和规格

250 mg胶囊

硬明胶胶囊,大小0号,粉色不透明帽和体,帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 250”。

200 mg胶囊

硬明胶胶囊,大小1号,和粉色不透明帽,帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 200”。


4. 禁忌证


5. 警告和注意事项

5.1 肺炎

在临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后 2个月内。应监视患者肺炎的指示性肺症状。应排除肺炎的其它原因。被诊断有治疗-相关肺炎患者中应永远终止XALKORI。[见剂量和给药方法 (2.2)]。

5.2 肝实验室异常

在研究A中观察到7%患者有3或4级ALT升高和在研究B中4%患者。

3和4级升高一般无症状和给药中断可逆。通常患者在较低剂量恢复治疗无复发;但是,来自研究A有3例(2%)患者和来自研究B有1例患者(小于1%)需要 永远终止治疗。跨越两项研究可得到的实验室资料,在1/255(小于0.5%)患者检测到ALT大于3 × ULN和总胆红素大于2 × ULN同时升高无碱性磷酸酶升高。应每月1次和当临床指示时监视肝功能检验包括ALT和总胆红素,对2,3或4级升高患者发生转氨酶升高需更频重复检验 [见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6)]。

5.3 QT间隔延长

曾观察到QTc延长。有先天性长QT综合征患者应避免使用XALKORI。有充血性心衰,缓慢性心律失常,电解质异常,或服用已知延长QT间隔药物患者 中,应考虑定期监视心电图(ECGs)和电解质。发生4级QTc延长患者永远终止XALKORI。发生3级QTc延长患者中停用XALKORI直至恢复至 小于或等于1级,然后在200 mg每天2次恢复XALKORI。3级QTc延长复发情况中,不同XALKORI直至恢复至小于或等于1级,然后在250 mg每天1次恢复XALKORI。如3级QTc延长复发永远终止 XALKORI[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.4)]。

5.4 ALK检验

为用XALKORI治疗需要选择患者,用一种FDA-批准的适用于此使用的检验检测ALK-阳性NSCLC。[见临床研究(14)]。

应通过已证实熟练掌握所用的具体技术的实验室对ALK-阳性NSCLC进行评估。不适当分析性能可导致不可靠的检验结果。

为鉴定合格用XALKORI治疗的患者,为指导可参考某种FDA-批准的检验包装插件。

5.5 妊娠

当给予妊娠妇女时根据其作用机制XALKORI可致胎儿危害。在大鼠非临床研究中,在暴露相似于和高于人在推荐临床剂量250 mg每天2次时crizotinib是胚胎毒性和胎儿毒性。妊娠妇女中没有用XALKORI适当和对照良好研究。如妊娠期间使用此药,或如患者服用此药时 成为妊娠,应忠告患者对胎儿潜在危害。[见特殊人群中使用(8.1)]。


6. 不良反应

因为临床试验是在广泛不同条件下进行,某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别 44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力 障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。

在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的 28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。

表3列出研究A和B中接受XALKORI患者中常见不良反应.

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在临床试验中在159例(62%)患者报道视力障碍包括视力损伤,闪光幻觉,视力模糊,玻璃体浮游物,畏光,和复视。这些事件一般在给药开始2周内。应考 虑眼科检查,尤其是如患者经受闪光幻觉或经受新或玻璃体浮游物增加。严重或恶化玻璃体浮游物和/或闪光幻觉可能也是视网膜裂孔或迫近视网膜脱离的征象。经 受视力障碍患者当驾驶和操作机械应小心对待[见患者咨询资料(17)]。

在34例(13%)患者中报道如表3中被研究者确定和归属于研究药物神经病变。而大多数事件是1级,2级运动神经病变和3级周边神经病变各报道1例患者。在这些研究中也非常常报道眩晕和味觉障碍。但所有严重程度都是1或2级。

用XALKORI治疗患者曾报道12例(5%)心动过缓。所有这些病例严重程度是1或2级。

用XALKORI治疗患者曾报道2例(1%)复杂的肾囊肿。这些病例未报道异常尿分析或肾受损。

实验室异常

曾见3或4级中性粒细胞减少,血小板减少,和淋巴细胞减少分别为5.2%,0.4%,和11.4%患者。


7. 药物相互作用

7.1 可能增加Crizotinib血浆浓度药物

Crizotinib与强CYP3A抑制剂的共同给药增加crizotinib血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。应避免强CYP3A抑制剂的同时使 用,包括但不限于阿扎那韦[atazanavir],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑 [itraconazole],酮康唑,奈法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那 韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素[troleandomycin],和伏立康唑 [voriconazole]。葡萄柚[Grapefruit]或葡萄柚汁也可能增加crizotinib血浆浓度和避免。中度CYP3A抑制剂同时使用 应谨慎对待。

7.2 可能减低Crizotinib血浆浓度药物

Crizotinib与强CYP3A诱导剂共同给药减低crizotinib血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。应避免强CYP3A诱导剂同时使用, 包括但不限于卡马西平[carbamazepine],苯巴比妥[Phenobarbital],苯妥英[phenytoin],利福布丁 [rifabutin],利福平[rifampin],和圣约翰草。

7.3 可能被Crizotinib改变血浆浓度的药物

在体外和体内Crizotinib都抑制CYP3A[见临床药理学(12.3)]。对主要被CYP3A代谢药物共同给药可能需要减低剂量。应避免 Crizotinib与CYP3A底物有狭窄治疗指数的共同给药, 包括但不限于阿芬太尼[alfentanil], 环孢霉素[cyclosporine],双氢麦角胺[dihydroergotamine],麦角胺[ergotamine],芬太尼 [fentanyl],匹莫齐特[pimozide],奎尼丁[quinidine],西罗莫司[sirolimus],和他克莫司 [tacrolimus]。


8. 特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠 Category D [见“警告和注意事项” (5.5)]

根据其作用机制当给予妊娠妇女时XALKORI可能致胎儿危害。在妊娠妇女中无XALKORI的适当和对照良好研究。在大鼠非临床研究中,在暴露相似于和 高于在人中推荐临床剂量 250 mg每天2次时crizotinib是胚胎毒性和胎儿毒性。Crizotinib被给予妊娠器官形成期间大鼠和兔以研究对胚胎-胎儿发育的影响。在大鼠中 剂量≥ 50 mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的1.2倍)增加植入丢失。在大鼠中剂量直至母体毒性剂量200 mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的5倍)或兔中剂量直至60 mg/kg/day(接近人推荐剂量AUC的3倍)未观察到致畸胎效应,尽管这些剂量胎畜体重减轻。

当接受 XALKORI时有生育能力妇女应尽量避免妊娠。有生育能力妇女接受此药,或妇女的伴侣接受此药,治疗期间和完成治疗后至少90天应使用适当避孕方法。如妊娠期间使用此药,或服用此药患者或其伴侣妊娠,应忠告患者对胎儿危害的潜能。

8.2 哺乳母亲

不知道XALKORI是否排泄至人乳汁。因为许多药物排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿来自XALKORI的严重不良反应潜能,应做出决策是否终止哺乳或终止药物,考虑药物对母亲的重要性。


8.3 儿童使用

尚未确定XALKORI在儿童患者中的安全性和有效性。在未成熟大鼠中在150 mg/kg/day每天1次给药共28天后(在成年患者在推荐人用剂量时AUC接近10倍)观察到减低正在生长长骨的骨形成。在动物幼崽中未曾评价关于儿童患者的其它毒性。

8.4 老年人使用

在研究A中119例患者中,16例(13%)是65岁或以上。在研究B中136患者中19例(14%)为65岁或以上。与较年轻患者比较未观察到安全性和疗效的总体差别。

8.5 肝受损

未曾在有肝受损患者中研究XALKORI。因为crizotinib在肝中被广泛代谢,肝受损很可能增加血浆crizotinib浓度。临床研究除外患者 有AST或ALT大于2.5 × ULN,或如由于肝转移大于 5 × ULN。有总胆红素大于 1.5 × ULN的患者也被排除。有肝受损患者中t用XALKORI治疗应谨慎[见临床药理学(12.3)]。

8.6 肾受损

在研究B中,对有轻度(肌酐清除率[CLcr]60至90 mL/min)和中度肾受损(CLcr 30至60 mL/min)患者无需调整起始剂量,因为在这两组中稳态谷浓度与有正常肾功能患者(CLcr大于90 mL/min)相似。不能确定严重肾受损患者调整起始剂量的潜在需要,因为只能得到1例患者的临床和药代动力学资料。此外,没有肾病终末期患者的资料。所 以,严重肾受损患者(CLcr小于30 mL/min)或有肾病终末期患者应谨慎使用[见临床药理学(12.3)]。

9. 药物过量

无已知XALKORI的过量病例。用XALKORI过量的治疗应由一般支持性措施组成。对XALKORI无抗毒药。


10. 临床药理学

10.1 作用机制

Crizotinib是酪氨酸激酶受体包括ALK,肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met),和Recepteur d’Origine Nantais(RON)的一种抑制剂。易位[Translocations]可影响ALK基因导致致癌融合蛋白[oncogenic fusion proteins]的表达。ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。用肿瘤细胞株在基于细胞 分析中证实Crizotinib浓度-依赖性抑制ALK和c-Me磷酸化和在负荷表达EML4-或NPM-ALK融合蛋白或c-Met肿瘤小鼠中显示抗肿 瘤活性。

10.2 药代动力学

吸收

单次口服给药后,crizotinib被吸收有中位达峰时间4至6小时。Crizotinib 250 mg每天2次后,15天内达到稳态和保持稳定,有中位蓄积比4.8。在200-300 mg每天2次剂量范围稳态全身暴露(Cmin和AUC)的增加似乎大于剂量正比例方式。单次250 mg口服给药后Crizotinib的中位绝对生物利用度是43%(范围:32%至66%)。

高脂肪餐减低crizotinib AUCinf和Cmax约14%。XALKORI可有或无食物给药[见剂量和给药方法(2.1)]。

分布

静脉给予50 mg剂量后Crizotinib的几何平均分布容积(Vss)是1,772 L,表明从血浆广泛分布如组织。在体外crizotinib与人血浆蛋白的结合是91%和与药物浓度无关。体外研究提示crizotinib是P-糖蛋白 (P-gp)的底物. 血-与-血浆浓度比值是接近1。

代谢

体外研究显示crizotinib主要被CYP3A4/5代谢。在人中主要代谢通路为哌啶环氧化为crizotinib内酰胺和O-脱烷基作用与O-脱烷基代谢物随后2相结合。

在人肝微粒体体外研究证实crizotinib是CYP3A的时间-依赖性抑制剂。

消除

患者中单剂量crizotinib后,crizotinib的平均表观血浆半衰期是42小时。

单次250 mg放射性标记crizotinib给予健康受试者后,在粪和尿中分别回收给予剂量的63%和22%。在粪和尿中未变化crizotinib分别代表给药剂量的约 53%和2.3%。

250 mg每天2次后crizotinib平均表观清除率(CL/F),在稳态时(60 L/hr)比单次250 mg口服剂量后(100 L/hr)较低,很可能是由于多次给药后crizotinib被CYP3A自身抑制作用的缘故。

药物相互作用

Crizotinib和CYP3A底物的共同给药

Crizotinib在体外和体内都抑制CYP3A。Crizotinib(250 mg每天2次共28天) 共同给药在患者导致口服咪达唑仑[midazolam]AUC几何均数为当单独给咪达唑仑观察到的3.7-倍,提示crizotinib是一种CYP3A 的中度抑制剂[见药物相互作用(7.3)]。

Crizotinib和CYP3A抑制剂的共同给药

单次150 mg口服剂量crizotinib在存在酮康唑[ketoconazole](200 mg每天2次),一种强CYP3A抑制剂,的共同给药导致crizotinib全身暴露增加,与crizotinib AUCinf和Cmax值为当crizotinib单独给药所见分别接近3.2-倍和1.4-倍。但是,尚未评价CYP3A抑制剂对crizotinib 稳态暴露影响的大小[见药物相互作用 (7.1)]。

Crizotinib和CYP3A诱导剂的共同给药

单次250 mg crizotinib剂量与利福平[rifampin](600 mg QD),一种强CYP3A诱导剂,的共同给药,与单独crizotinib比较分别减低crizotinib AUCinf和Cmax 82%和69%。但是,尚未评价CYP3A诱导剂对crizotinib稳态暴露的影响[见药物相互作用(7.2)]。

Crizotinib和抗酸药的共同给药

crizotinib的水性溶解度是pH依赖性,较高pH导致较低溶解度. 升高胃pH的药物(例如质子泵抑制剂,H2阻断剂,或抗酸药)可能减低crizotinib的溶解度和随后减低其生物利用度。但是,未曾进行正式研究。

与其它CYP底物共同给药

体外研究表明临床药物-药物相互作用很可能不会发生crizotinib介导的对CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9,CYP2C19,或CYP2D6底物代谢的抑制作用的结果。

人肝细胞中的体外研究表明很可能不会发生crizotinib-介导对CYP1A2或CYP3A底物代谢的诱导作用的结果临床药物-药物相互作用。

与转运蛋白的底物的共同给药

Crizotinib在体外是一种P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂。所以,crizotinib可能有增加共同给药P-gp底物的血浆浓度的潜能。

在体外,crizotinib在治疗浓度不抑制人肝转运蛋白OATP1B1或OATP1B3。所以,很可能不会发生crizotinib-介导肝摄取这些转运蛋白底物的抑制作用临床药物-药物相互作用的结果。

在特殊人群中的药代动力学

肝受损: 因为crizotinib在肝中被广泛代谢,肝受损很可能增加血浆crizotinib浓度。但是,尚未在肝损伤患者中研究XALKORI。临床研究排除 患者有ALT或AST大于2.5 × ULN或如由于肝转移大于 5 × ULN。患者有总胆红素大于 1.5 × ULN也被排除[见特殊人群中使用(8.6)]。


肾受损:
 未对XALKORI专门进行肾受损试验。在研究B中,在有轻度(CLcr 60至90 mL/min,N=47)和中度肾受损(CLcr 30至60 mL/min,N=27)患者与有正常肾功能(CLcr大于90 mL/min,N=33)患者稳态谷浓度相似。 可得到的有严重肾受损患者资料有限(N=1),和不能得到有终末肾病患者资料[见特殊人群中使用 (8.7)]。

种族: After 250 mg每天2次给药后,稳态crizotinib Cmax和AUC在亚裔患者分别为非-亚裔患者所见的1.57-和1.50-倍。

10.3 心脏电生理学

在接受XALKORI 250 mg每天2次所有患者中评估crizotinib对QT间隔延长的潜能。单剂量和在稳态后采集系列ECGs三份评价crizotinib对QT间隔的影 响。发现4/308例患者(1.3%)有QTcF(用Fridericia法校正QT)大于或等于500 msec,和用自动机器读数评价ECG时10/289例患者(3.5%)有从基线增加QTcF大于或等于60 msec。药代动力学/药效学分析提示浓度-依赖性QTcF增加[见警告和注意事项 (5.3)]。


11. 非临床毒理学

11.1 癌发生,突变发生,生育力受损

未曾用crizotinib进行致癌性研究。

在中国仓鼠卵巢细胞培养体外微核试验,在体外人染色体畸变试验,和体内大鼠骨髓微核试验Crizotinib有遗传毒性。在体外细菌反向突变(Ames)试验Crizotinib无致突变性。.

未用crizotinib在动物中进行专门研究评价对生育力影响;但是,根据在大鼠中重复给药毒性研究crizotinib被认为在人中有损伤生殖功能和 生育力的潜能。观察发现大鼠中给予大于或等于50 mg/kg/day共28天(大于推荐人用剂量AUC 3倍)雄性生殖道包括睾丸粗线[pachytene]精母细胞退行性变性。大鼠给予500 mg/kg/day(平方米基础上为推荐人用每天剂量接近10倍)共3天雌性生殖道观察到包括卵巢滤泡单个细胞坏死。


12. 临床研究

在2项多中心,单组研究(研究A和B)研究使用单药XALKORI局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC。纳入这些研究治疗患者曾接受既往全身治疗,除了 在研究B中15例患者对局部晚期或转移疾病无既往全身治疗。在研究A中,用Vysis ALK Break-Apart FISH Probe药盒鉴定ALK-阳性NSCLC。在研究B中,用一些当地临床试验分析鉴定ALK-阳性NSCLC。在两项研究中主要疗效终点都是按照实体肿瘤 反应评价标准(RECIST)的客观反应率(ORR)。由研究者和由独立放射评议委员会。还评价反应时间(DR)。患者接受250 mg XALKORI 口服每天2次。表4提供研究s A和B人口统计指标和疾病特征。

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136例来自研究A局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者在数据截止时间分析。治疗中位时间是22周。根据研究中评估,有1例完全和67例部分反应对ORR50%(95% CI:42%,59%)。治疗头8周79%达到客观肿瘤反应。中位反应时间为41.9 周。

在数据截止时间,纳入研究B 190例局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者。中位治疗时间为32周。根据研究中评估,有2完全和69例部分反应,对ORR61%(95% CI:52%,70%)。在治疗头8周55%达到客观肿瘤反应。中位反应时间为48.1周。

在表5中提供研究A和B疗效结果。

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13. 如何供应/贮存和处置

250 mg胶囊

硬明胶胶囊有粉色不透明帽和体,帽上用黑墨汁印有“Pfizer”,体上“CRZ 250”;可得到:

60粒胶囊瓶: NDC 0069-8140-20

200 mg胶囊

硬明胶胶囊有粉色不透明帽和白色不透明体,帽上用黑墨汁印有“Pfizer”,体上“CRZ 200“可得到:

60粒胶囊瓶:NDC 0069-8141-20

贮存在室温20至25°C (68至77°F);外出允许15°至30°C (59°至86°F)[见USP控制室温]。

请致电:400-9600-650,获取更多药物资讯,或者直接 在线留言